Permainan ini bermula dari sebuah karakter protagonis, Cloud Strife, bergabung dengan organisasi anti-Shinra yakni AVALANCHE dimana organisasi ini sedang akan menyerang salah satu dari reaktor Mako yang mengelilingi kota Midgar. Reaktor Mako berhasil mereka hancurkan dan mereka segera kembali kemarkasnya dimana dalam perjalanan ini Cloud bertemu dengan Aeris Gainsborough, seorang wanita penjual bunga. Saat AVALANCHE melakukan misi berikutnya, mereka terperangkap oleh Presiden Shinra dimana mako reaktor tersebut ternyata dijaga oleh sebuah robot. Walaupun mereka berhasil mengalahkan robot tersebut, Cloud yang belum sempat untuk keluar dari reaktor terlempar dari tingkat atas Midgar akibat ledakan reaktor, dari tingkat atas Midgar Cloud terlempar sampai kepada bagian slum dibawah dan jatuh disebuah gereja pada Sektor 5, dia terjatuh diatas bunga-bunga dan tidak terluka parah. Digereja inilah Cloud mengenal Aeris. Aeris meminta Cloud bekerja sebagai penjaga dirinya dimana akhirnya Cloud setuju dan dalam seketika itu mereka berdua kedatangan tamu yakni, para Turk yang berasal dari Shinra dimana para Turk tersebut diperintahkan untuk menangkap Aeris.
Setelah pertarungan selesai, Aeris dengan senang hati menunjuk jalan menuju Sektor 7 (markas AVALANCHE). Saat diperjalanan Aeris berbicara bahwa pacar pertamanya adalah SOLDIER kelas satu sama seperti Cloud dulu. Tiba-tiba dalam perjalanan Aeris dan Cloud melihat Tifa masuk kedalam Wall Market, sebuah area pada Sektor 6 yang dikenal sebagai tempat aktivitas para kriminal. Mereka mengikuti Tifa sampai akhirnya mereka menyusup masuk kedalam rumah bos kriminal Don Corneo dan menemukan berita mengagetkan yaitu Shinra telah mengetahui markas AVALANCHE dan berencana untuk menghancurkan Sector 7. AVALANCHE yang mendengar berita itu tidak bisa tinggal diam dan mencoba menggagalkan rencana tersebut namun Shinra akhirnya berhasil menghancurkan Sektor 7, banyak para penduduk Sektor 7 yang meninggal termasuk 3 anggota AVALANCHE. Tidak lama setelah itu para Turk berhasil menangkap Aeris, dimana setelah kejadian itu diketahui bahwa Aeris adalah manusia terakhir yang bertahan hidup dari bangsa kuno bernama "Cetra". Presiden Shinra percaya bahwa Aeris dapat menunjukkan jalan menuju daerah impian yang dikenal sebagai "Promised Land", daerah yang mempunyai banyak energi mako dan Shinra bertujuan untuk mengambil energi tersebut.
Sebagai anggota tersisa dari AVALANCHE, Tifa, Barret, dan Cloud menyusup kedalam markas utama Shinra untuk menyelamatkan Aeris. Setelah berhasil menyelmatkan Aeris, mereka bertemu dengan Red XIII yang akhirnya bergabung dengan grup. Saat mereka akan melarikan diri dari markas Shinra, mereka menemukan para pekerja, termasuk Presiden Shinra, dibantai. Cloud melihat luka yang terdapat pada Presiden Shinra dan mengetahui bahwa pembantainya adalah SOLDIER bernama Sephiroth yang diduga hidup kembali. Pekerja yang ditemukan masih hidup dalam keadaan sekarat memberitahui Cloud dan yang lain bahwa dia melihat Sephiroth membunuh presiden serta berbicara bahwa dia tidak akan pernah mengijinkan Shinra untuk mendapatkan Promised Land. Cloud dan yang lain juga mengetahui bahwa kepala dari sebuah makhluk bernama "Jenova" menghilang dari bangunan fasilitas riset.
Setelah kejadian itu Shinra dipimpin oleh Rufus, anak dari Presiden Shinra, sedangkan AVANLACHE sekarang mengejar Sephiroth karena takut akan tujuan penggunaan dari Promised Land yang akan lebih membahayakan daripada tujuan Shinra. Dalam pengejaran ini beberapa orang mauk kedalam grup yakni, Yuffie Kisaragi, Cait Sith, Cid Highwind, dan Vincent Valentine. Saat perjalanan berlanjut, setiap anggota grup mengalami konflik tentang masa lalunya. Tidak lama setelah itu akhirnya rencana Sephiroth terbuka, rencananya adalah menggunakan "Meteor" untuk melukai planet ini separah mungkin, sehingga Lifestream yang berada dalamnya akan berkumpul pada luka tersebut untuk menyembuhkan luka itu. Sebelum Lifestream berkumpul Sephiroth berencana untuk masuk pada retakan-retakan luka tersebut, Sephiroth berencana untuk bergabung dengan seluruh energi di planet yang membuatnya mendapatkan kekuatan dewa. Untuk mencegah itu AVALANCHE berencana untuk mengambil Black Materia yang diperlukan untuk mengaktifkan Meteor, tetapi Sephiroth mengeluarkan kekuatan misterius yang membuat dirinya menguasai Cloud untuk mengaktifkan Black Materia.
Aeris, yang takut akan keinginan Sephiroth untuk menggunakan Meteor, sudah mengerti banyak tentang darah yang mengalir pada tubuhnya dari seorang profesor di Cosmo Canyon serta telah mendapatkan ingatan dari para pendahulunya di kuil Cetra. Ia memutuskan untuk menghentikan Sephiroth seorang diri. AVALANCHE yang khawatir akan hal itu terus mengikuti Aeris hingga akhirnya mereka tiba di kota kuno Cetra. Setelah mereka menemukan Aeris yang sedang berdoa untuk planet, Sephiroth yang tidak terlihat keberadaannya mencoba untuk membunuh Aeris dengan mengendalikan Cloud, namun Cloud menolak perintah Sephiroth. Sephiroth akhirnya muncul dan membunuh Aeris. Setelah mengucapkan selamat tinggal terakhir kepada Aeris, para karakter yang tersisa bersatu untuk membunuh Sephiroth dan membalaskan dendam atas kematiannya.
Bagian tengah cerita
Setelah kejadian itu, Sephirot mulai membuat Cloud meragukan ingatannya dan membuat Cloud mengetahui bahwa dirinya bukanlah manusia, tetapi dirinya adalah spesimen yang diciptakan dari genetik Jenova yang dibuat oleh Professor Hojo dari Shinra.Jenova dimana akhirnya para pemain akan diceritakan, adalah sebuah makhluk parasit yang mendarat diplanet kira-kira 2000 tahun yang lalu menggunakan meteor. Akibat dari benturan meteor yang meninggalkan bekas kawah yang besar serta melukai planet, Jenova yang muncul dari kawah bertujuan untuk menyebarkan virus kepada seluruh organisme makhluk hidup diplanet, dimana virus tersebut dapat menyebabkan kegilaan dan membuat makhluk berubah menjadi monster. Korban yang paling banyak terjangkit adalah dari suku Cetra, Jenova menyebarkannya dengan cara menggunakan kemampuannya mimic'nya dimana dia mampu berubah bentuk dan menyamar menjadi sebagai orang Cetra.
Cetra yang berusaha untuk melindungi diri mereka, akhirnya membuat monster raksasa bernama "WEAPONs" atau dalam bahasa Indonesia berarti Senjata, tetapi mayoritas manusia memilih untuk kabur daripada berhadapan dengan Jenova. Sekelompok para orang yang masih hidup dari suku Cetra berjuang melawan Jenova untuk melindungi planet dan berhasil mengalahkan Jenova, serta menyegelnya pada kawah tempat Jenova mendarat. Setelah itu para "WEAPONs" memasuki masa hibernasinya untuk menunggu apabila akan ada ancaman yang kembali mengancam keselamatan planet. Namun jasad Jenova akhirnya ditemukan oleh Professor Gast, seorang penjelajah dari Shinra. Karena mengira bahwa makhluk tersebut adalah makhluk yang berasal dari suku Cetra, Gast akhirnya diberikan kekuasaan untuk melakukan percobaan pembuatan manusia artifisial dengan menggunakan kombinasi sel-sel Jenova dengan janin dari manusia yang tidak lahir untuk menghasilkan seorang Cetra.
5 tahun sebelumnya, Sephiroth mengetahui bahwa dia adalah hasil eksperimen saat dia berada di Nibelheim kota asal Cloud dan Tifa, untuk menjalankan misi. Namun dikarenakan Sephirot yang tidak peduli dengan detil-detil yang berkaitan, dia berkesimpulan bahwa dia adalah seorang dari suku Cetra yang telah diproduksi hanya dari material genetik Jenova. Dengan kemarahan yang luar biasa, Sephirot membakar kota, membunuh semua penduduk Nibelheim dan bertujuan untuk membunuh semua orang didunia yang merupakan keturunan para orang yang tidak ikut membuang dunianya dan tidak ikut melindungi dunia. Menurut Cloud, dia bertemu dengan Sephiroth saat pembantaian tersebut dan setelah itu Sephirot menghilang tanpa jejak lalu diasumsikan mati sampai akhirnya dia muncul kembali digedung Shinra. Saat perjalanan dan sudah sampai pada kawasan kawah utara, Sephiroth memberitahukan Cloud bahwa yang berada di Nibelheim saat itu bukanlah Cloud melainkan seorang SOLDIER kelas 1 dengan rambut hitam. Tifa yang tidak dapat membalas kata-kata tersebut membuat Cloud bingung dan ragu akan keberadaannya, hal tersebut menyebabkan Sephiroth dapat mengeluarkan Meteor, dimana dengan munculnya Meteor maka para "WEAPONs' terbangun dari masa hibernasinya. Dunia berguncang, gempa bumi yang besar, saat itu Cloud akhirnya terpisah dari teman-temannya dan terjatuh kedalam Lifestream.
Bagian Akhir
Saat meteor yang dipanggil oleh Sephirot semakin dekat dengan dunia, Shinra memfokuskan kinerjanya dalam melindungi para manusia dari para "WEAPONs", yang menganggap bahwa semuanya adalah ancaman untuk dunia. Ditempat lain, AVALANCHE yang mencari Cloud akhirnya menemukan dirinya berada disebuah rumah sakit yang berada pada sebuah pulau tropis, Cloud pada saat ini masih mengalami shok yang berat dan berlaku seperti orang cacat. Para "WEAPONs" yang mulai bergerak dan menghancurkan segalanya menyebabkan pulau kecil tempat AVALANCHE berada hancur berantakan, dimana Cloud dan Tifa jatuh kedalam Lifestream yang berada dibawah pulau tersebut. Disitu Tifa mulai mencoba untuk mengembalikan ingatan Cloud dan mengetahui kebenaran masa lalunya. Walaupun Cloud adalah seorang manusia asli dan berada di Nibelheilm saat pembantaian oleh Sephiroth, namun Cloud bukanlah seorang SOLDIER karena dia tidak berhasil menjadi SOLDIER dan hanya berhasil menjadi sebatas prajurit biasa. Diketahui bahwa SOLDIER dengan rambut hitam yang sebelumnya diingat oleh Cloud adalah Zack, dan dia adalah pacar pertama Aeris. Saat Sephiroth menghancurkan Nibelheim, Zack, Tifa dan Cloud bertarung melawan Sephirot didalam reaktor mako yang berada diNibelheim. Walaupun Tifa dan Zack dikalahkan oleh Sephiroth, Cloud masih terus bertarung hingga akhirnya Cloud dan Sephiroth sama-sama terluka parah. Sephiroth tiba-tiba langsung mengambil kepala Jenova, yang berada didalam reaktor mako tersebut dan melompat kedalam Lifestream.Setelah kejadian itu, Tifa kembali dengan selamat sampai Midgar, dimana akhirnya dia bergabung dengan AVALANCHE, Cloud dan Zack yang termasuk sebagai para orang yang bertahan hidup dicap oleh Shinra sebagai pengkhianat dengan alasan membantu pembantaian Sephiroth. Profesor Hojo akhirnya menggunakan mereka semua yang bertahan hidup sebagai objek eksperimen, dimana dilakukan eksperimen yang sama dengan yang dilakukan untuk para SOLDIER. Namun dikarenakan Hojo melakukan eksperimen tanpa memedulikan keadaan mental para objek eksperimen berakibat semua objek eksperimen memasuki status koma kecuali Zack. Hampir 5 tahun kemudian, Zack kabur dari penjara dan membawa Cloud dengannya. Disitulah dimana akhirnya Cloud yang telah diinjeksi sel-sel Jenova membentuk personalitas baru yang salah, dia membentuk dirinya sebagai Zack baik dari sifat, cara bertarung, maupun ingatan tentang kejadian di Nibelheim dan statusnya sebagai SOLDIER kelas satu, tetapi karena hal itu pula Cloud dapat dikuasai oleh Sephiroth. Zack dibunuh oleh tentara Shinra yang mengejarnya diluar Midgar, kejadian ini terjadi sesaat sebelum mulainya permainan. Setelah itu Tifa akhirnya bertemu Cloud yang menggunakan pakaian Zack dan langsung menawari pekerjaan dengan AVALANCHE.
